Algunos pacientes con diabetes desarrollan una enfermedad grave conocida como cardiomiopatía diabética, que es de curso lento y no puede atribuirse directamente a la hipertensión u otras alteraciones cardiovasculares. Se trata de una alteración de la función cardíaca -a menudo infradiagnosticada- que es una de las principales causas de muerte en pacientes diabéticos y afecta tanto en casos de diabetes tipo 1 y 2. Por ahora, todavía no se ha aprobado ningún tratamiento farmacológico o protocolo clínico específico para abordar la enfermedad.
Un estudio publicado en la revista Pharmacological Research describe una diana potencial que podría impulsar el diseño de nuevas estrategias terapéuticas para tratar la cardiomiopatía diabética de forma específica. La investigación describe los efectos beneficiosos que tiene sobre la enfermedad la activación de una proteína -el receptor nuclear PPARβ/δ- presente en todas las células del organismo y especialmente abundante en órganos y tejidos con metabolismo más activo (músculo esquelético, corazón, hígado o tejido adiposo).
Dirigen la investigación los expertos Manuel Vázquez-Carrera y Xavier Palomer, investigadores del CIBER en su área de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) pertenecientes a la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la UB, el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB) y el Instituto de Investigación San Juan de Dios (IRSJD).
También firman el nuevo trabajo Fátima Crispi del CIBER del área de Enfermedades Raras (CIBERER) en la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, BCNatal (Hospital Sant Joan de Déu y CLINIC-IDIBAPS) y Francisco Nistal del área de Enfermedades Cardiovasculares del CIBER(CIBERCV), la Universidad de Cantabria y el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla y Walter Wahli de la Universidad de Lausanne (Suiza), entre otros expertos.
Las alteraciones en el metabolismo, la inflamación, la fibrosis y la muerte de células cardíacas por apoptosis son algunas causas del desarrollo de la cardiomiopatía diabética. El estudio revela que la activación del receptor PPARβ/δ puede ayudar a frenar los procesos de la inflamación y la fibrosis en modelos animales de laboratorio y células cardíacas humanas en condiciones de hiperglucemia.
El factor PPARβ/δ es el miembro de la familia de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) más abundante en el corazón. Sin embargo, el reservorio energético que contiene apenas es suficiente para mantener la función cardíaca durante más de 10 segundos. aportación constante de energía, que obtiene mediante la oxidación de ácidos grasos (70%) y, en menor medida, de otros sustratos como la glucosa o el lactato, suministrados a través de la sangre», detalla Manuel Vázquez- Carrera.
"Muchos de los genes regulados por PPARβ/δ están implicados en el metabolismo de los lípidos y la glucosa. Esta proteína está relacionada con enfermedades metabólicas con un trasfondo inflamatorio: por ejemplo, la resistencia a la insulina inducida por la obesidad o la diabetes, la dislipemia o la enfermedad del hígado graso metabólico (MASLD)".
"La mayoría de estas patologías se asocian a una disminución en la actividad transcripcional de PPARβ/δ y, de hecho, se ha sugerido que su activación podría ser útil para tratarlas. Una reducción en la actividad de esta proteína también está implicada en el desarrollo de varios trastornos cardíacos", apunta Vázquez-Carrera. "En paralelo también tiene un rol importante en la regulación de la inflamación y la remodelación de los tejidos".
En cuadros de diabetes u obesidad, la resistencia a la insulina en el miocardio determina que el corazón obtenga energía casi exclusivamente a partir de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. Esto causa una acumulación de lípidos en el miocardio y genera lipotoxicidad, que deriva en una demanda aún mayor de oxígeno por parte del músculo cardíaco. La hiperglucemia diabética y la lipotoxicidad disparan la inflamación y la fibrosis cardíacas mediante la activación de factores de transcripción proinflamatorios y profibróticos (NF-қB y AP-1). Una vez activados, estos factores impulsan el proceso de remodelación cardíaca que incrementa la ridigez del miocardio y altera la capacidad de relajación cardíaca (diástole) después de la contracción (sístole).
La activación de NF-қB y AP-1, conjuntamente con la actividad de las quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAPK), induce la muerte celular de los cardiomiocitos, lo que también contribuye a la disfunción contráctil en la cardiomiopatía diabética . "En conjunto, todos estos procesos dan lugar a remodelación cardíaca extracelular, la disfunción contráctil, la hipertrofia ventricular izquierda y la miocardiopatía dilatada, que conllevan finalmente la insuficiencia cardíaca", indica el profesor Xavier Palomer.
Hasta ahora sabía que la activación de PPARβ/δ en el corazón podría prevenir la desregulación del metabolismo durante la diabetes y la obesidad. Esto ayudaría a evitar cuadros de insuficiencia cardíaca, es decir, la incapacidad del corazón para bombear la sangre de forma eficiente hacia todos los órganos y tejidos del cuerpo.
Tal y como revela el nuevo estudio, el efecto beneficioso de la proteína PPARβ/δ sobre la cardiomiopatía diabética se explicaría por su capacidad de inhibir la vía de las MAPK, según los resultados obtenidos en células humanas cardíacas en cultivo.
Hasta ahora se sabía que el estrés oxidativo, la hiperglucemia y la lipotoxicidad aceleran la inflamación, la fibrosis y la apoptosis de los cardiomiocitos en la cardiomiopatía diabética mediante la activación de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), que también la remodelación tisular después de un infarto de miocardio.
"No es sorprendente, por tanto, que la inhibición de estas MAPK pueda prevenir la inflamación y la fibrosis no sólo en el corazón, sino también en otros órganos y tejidos como el hígado, el pulmón, el riñón, o incluso el músculo esquelético, en varios cuadros patológicos", destaca Vázquez-Carrera.
En agosto de 2024, la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA) aprobó el uso de un nuevo agonista selectivo de PPARβ/δ conocido como seladelpar para tratar la colangitis biliar primaria, una enfermedad crónica y rara que afecta a los conductos biliares y puede causar daño hepático grave. Desde febrero último, la solicitud de autorización para su comercialización en la Unión Europea está también en revisión.
"En este escenario de salud global, podría pensarse que las compañías farmacéuticas podrían tener cada vez más interés en la investigación y el desarrollo de este tipo de fármacos para el tratamiento de la cardiomiopatía diabética", concluye el equipo de investigación.
Referencia del artículo:
Rostami, Adel; Palomer, Xavier et al. «PPARβ/δ prevents inflammation and fibrosis during diabetic cardiomyopathy». Pharmacological Research, noviembre de 2024. DOI: 10.1016/j.phrs.2024.107515
